G Gutiérrez-García, M Rozman, D Costa

Unidad de Hematopatología , Servicios de Hematología y de Anatomía Patológica, ICMHO, Hospital Clínic, IDIBAPS, Universidad de Barcelona

Historia clínica

Varón de 56 años sin antecedentes patológicos  de interés.

En Enero de 2006 consultó por astenia y diaforesis de 6 meses de  evolución.

Exploración física

Palidez muco-cutánea.

No visceromegalias.

Pruebas complementarias

Hemograma: Hb 81 g/L, VCM 85 fL, reticulocitos 39.0 x109/L, leucocitos 5.94x109/L (segmentados 37%, cayados 1%, linfocitos 38%, monocitos 23%, mielocitos 1%, eritroblastos 1%), plaquetas 870x109/L,  VSG 32 mm/H.

Bioquímica: creatinina 0.9 mg/dL,  ácido úrico 4.5 mg/dL, AST 18 U/L, ALT 21 U/L, fosfatasa alcalina 90 U/L, bilirrubina total 1 mg/dL,  LDH 455 UI/L,  β2-microglobulina 2.1 mg/L

Serologías virales (VIH, VHC, VHB): negativas

Pruebas de coagulación: normales

Frotis de sangre periférica: La serie roja mostraba anisocitosis y poiquilocitosis, y la blanca hipogranulación y segmentación anómala de algunos neutrófilos. También se observaron trombocitosis, dismorfia plaquetaria y escasos núcleos de megacariocitos circulantes. (Figuras 1-2)

Figura 1.- Sangre periférica, MGG x1000. Neutrófilo de núcleo hiposegmentado

Figura 2.- Sangre periférica, MGG x1000. Trombocitosis y  dismorfia plaquetaria. Anisopoiquilocitosis de los hematíes con alguna forma “en champiñón”

Aspirado de medula ósea: La celularidad estaba aumentada, con presencia de las tres series hematopoyéticas. Se observaban hiperplasia eritroblástica y megacariocítica, signos intensos de diseritropoyesis (picnosis nuclear, mitosis anómalas, núcleos de perfil irregular, asincronismo madurativo núcleo-citoplasmático) y de dismegacariopoyesis (megacariocitos pequeños con el núcleo hipolobulado, de aspecto hipoploide). La serie granulocítica mostraba elementos desgranulados y con el núcleo hiposegmentado. 
El recuento porcentual dio como resultado: serie roja 68%, serie granulocítica 21%, blastos 5%, linfocitos 6%. (Figuras3-6)

Figura 3.- Aspirado de médula ósea, MGG x500. Hiperplasia y displasia megacariocíticas Figura 4.- Aspirado de médula ósea, MGG x1000. Hiperplasia eritroide. Diseritropoyesis (núcleos de perfil irregular, asincronismo madurativo núcleo-citoplasmático) Figura 5.- Aspirado de médula ósea, MGG x1000. Neutrofilos desgranulados. Presencia de blastos de aspecto mieloide Figura 6.- Aspirado de médula ósea, MGG x500.  Dismegacariopoyesis

Citoquímica:

Tinción de Perls: el hierro macrofágico era abundante, y se contaron 64% de sideroblastos en anillo. También se observó la presencia de siderocitos. (Figura 7)

Figura 7.- Tinción de Perls x1000. Sideroblastos en anillo

Tinción de PAS: fue negativa en los eritroblastos. (Figura 8)

Figura 8.- Tinción de PAS x1000. Los eritroblastos son PAS-negativos

Indice de FAG 90. 

Biopsia de médula ósea: La arquitectura medular estaba alterada por un marcado aumento de la celularidad con disminución de la grasa. Se observaban precursores de las tres series hematopoyéticas con hiperplasia eritroblástica y megacariocítica. La mayoría de los megacariocitos observados eran de tamaño pequeño, y tenían el núcleo hipolobulado de aspecto hipoploide. Se observaron también grupos centromedulares  de células blásticas de tamaño mediano, con el núcleo de cromatina laxa y ocasionalmente un nucleolo aparente (Figuras 9-10)

Figura 9.- Biopsia de médula ósea, HE x100. Arquitectura medular alterada por aumento de la celularidad con disminución de la grasa Figura 10.- Biopsia de médula ósea, HE x400. Megacariocitos de tamaño pequeño, con  el núcleo hipolobulado

El estudio inmunohistoquímico mostró que estas células expresaban CD34 (Figura 11) y CD117(Figura 12).

Figura 11.- Biopsia de médula ósea, CD34 (técnica de inmunoperoxidasa) x400. Focos de blastos positivos para CD34 Figura 12.- Biopsia de médula ósea, CD117 (técnica de inmunoperoxidasa) x400. Presencia de células inmaduras positivas para CD117

Estudio citogenético de médula ósea: El cariotipo convencional mostró una translocación t(2;3)(p21;q27) [26]. El estudio mediante técnica de FISH confirmó este hallazgo (Figuras 13-14)

Figura 13.- Cariotipo convencional. 46 XY, t(2;3)(p21;q27) Figura 14.- Cromosoma 2 en verde, cromosoma 3 en rojo. Se observan un cromosoma 2 normal, un cromosoma 3 normal, un cromosoma 2 con material del 3 y un cromosoma 3 con material del 2

Diagnóstico

Síndrome mielodisplásico / mieloproliferativo tipo leucemia mielomonocítica crónica CMML-1 (OMS), con traslocación t(2;3)(p21;q27)

Tratamiento y evolución

Se inició tratamiento citorreductor con hidroxiurea (1,5 g diarios),  con lo que el paciente presentó mejoría sintomática y disminución de la cifra de plaquetas.

Permaneció asintomático hasta Septiembre de 2006, cuando se observó la aparición de un 26% de blastos en sangre periférica. El aspirado medular confirmó la progresión a leucemia aguda mieloide.

Antes de poder iniciar un tratamiento intensivo, el paciente presentó una neumonía multilobar con insuficiencia respiratoria, desencadenándose un fallo orgánico múltiple. El paciente fue exitus.

Discusión del caso

Los sindromes mielodisplásicos-mieloproliferativos (SMD/SMP)se definen según la OMS1 como proliferaciones clonales de la hematopoyesis con rasgos clínicos y biológicos comunes a ambos tipos de entidades. Característicamente la médula ósea es hipercelular, con hiperplasia de una o más series hematopoyéticas, las cuales son morfológicamente y funcionalmente displásicas. Sin embargo, y a diferencia de lo que ocurre en los síndromes mielodisplásicos, esta proliferación se traduce en un aumento de las células en sangre periférica, como ocurre en los síndromes mieloproliferativos. Los pacientes suelen presentar visceromegalias, aunque los aspectos clínicos varían entre los propios de las mielodisplasias, generalmente relacionados con las citopenias, y los típicos de los síndromes mieloproliferativos, más relacionados con la proliferación celular.

El llamado síndrome 3q21q26 se conoce desde hace más de 15 años, y a pesar de ello la clasificación de la OMS no le concede una categoría independiente dentro de los SMD/SMP, aunque obliga a descartarlo antes de etiquetar un caso como inclasificable. Este síndrome se diagnostica en pacientes afectos de mielodisplasia o leucemia aguda mieloide, y se caracteriza por una cifra de plaquetas normal o elevada en el momento del diagnóstico, una médula ósea con hiperplasia y displasia megacariocíticas, una mala respuesta a la quimioterapia y un mal pronóstico. Los enfermos que debutan en forma de mielodisplasia progresan rápidamente a leucemia aguda2.

La displasia megacariocítica, junto a la presencia de agregados de células blásticas de localización centromedular en la biopsia de médula ósea son de gran ayuda para establecer el diagnóstico. Estos agregados centromedulares son conocidos en la literatura como ALIP’s (abnormal located immature precursors), puesto que las células mieloides inmaduras normales se localizan en las áreas paratrabeculares. Además, actualmente sólo se consideran verdaderos ALIP’s si son positivos para CD34, y su presencia añade valor pronóstico al índice pronóstico internacional para los síndromes mielodisplásicos o IPSS (international prognostic scoring system)3.

Los hallazgos citogenéticos habituales en el síndrome 3q21q26 son la inv(3) (q21q26) y la t(3;3) (q21;q26). La traslocación t(2;3)(p15-23;q26-27) es muy poco frecuente en neoplasias hematológicas, si bien los casos descritos presentan características similares a las del síndrome 3q21q264,5, por lo que puede considerarse una variante de esta entidad.

Recientemente se ha descrito un nuevo factor de transcripción, EVI1, cuya sobreexpresión en LAM con alteraciones en 3q26 se asocia a displasia megacariocítica y mal pronóstico, pero no así en LAM que carecen de anomalías en 3q262,5.

El presente caso cumplía criterios de leucemia mielomonocítica crónica: monocitosis persistente >1 x109/L, ausencia de reordenamiento BCR/ABL, menos de 20% de blastos en sangre periférica o médula ósea y displasia en una o más líneas de la hemopoyesis. Sin embargo, en la médula ósea era llamativa la hiperplasia eritroblástica y la presencia de abundantes sideroblastos en anillo, hallazgos no habituales en la leucemia mielomonocítica crónica. La clasificación de la OMS introduce una categoría para los síndromes mieloproliferativos / mielodisplásicos no clasificables, en la cual excluye explícitamente los pacientes con alteraciones en el cromosoma 3q21q23, indicando que deben incorporarse a la categoría de síndrome mielodisplásico correspondiente

Recordar que...

  1. Los síndromes mieloproliferativos / mielodisplásicos se caracterizan por la presencia simultánea de datos clínicos y biológicos de mielodisplasia y proliferación, por lo que la integración de los aspectos clínicos con los hallazgos morfológicos de la médula ósea es indispensable para su diagnóstico.
  2. Las alteraciones citogenético-moleculares son de gran valor tanto desde el punto de vista del diagnóstico y diagnóstico diferencial como para establecer el pronóstico de estas entidades.

Bibliografía

  1. World Health Organization Classification of Tumours: Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon 2001.
  2. Martinelli G, Ottaviani E, Buonamici S, Isisori A, Borsaru G,et al. Association of 3q21q26 syndrome with different RPN1/EVI1 fusion transcripts. Haematologica 2003; 88:1221-1228.
  3. Verburgh E, Achten R, Maes B, Hagemeijer A, Boogaerts M et al. Additional prognostic value of bone marrow histology in patients subclassified according to the international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2003, 21(2): 273-282.
  4. Fleischman E, Volkova MA, Frenkel MA, Konstantinova LN, Kulagina O et al. Translocation (2;3)(p13;q26) in two cases of myeloid malignancies. Cancer Genet Cytogenet 1996, 87:182-184.
  5. Stevens-Kroef M, Poppe B, van Zelderen-Bhola S, van den Berg E, van der Blij-Philipsen M et al. Translocation t(2;3)(p15-23;q26-27) in myeloid malignancies: report of 21 new cases, clinical, cytogenetic and molecular genetic features. Leukemia 2004, 18: 1108-1114

 

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