Casos clínico-citológicos del GECH

R. Núñez, L. Escribano, A. Prados, A. García Montero, M. Angulo, J. Almeida, M. Jara, A. Orfao, C. Bellas, M. García-Cosio

Mastocitosis sistémica asociada a síndrome mielodisplásico

R. Núñez (1), L. Escribano (1), A. Prados (1), A. García Montero (2), M. Angulo (2), J. Almeida (2), M. Jara (2), A. Orfao (2), C. Bellas (3), M. García-Cosio (3)

(1) Unidad de Mastocitosis. Servicio de Hematología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
(2) Servicio General de Citometría. Hospital Clínico de Salamanca.
(3) Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Historia clínica

Paciente varón de 73 años, diagnosticado en 1989 de carcinoma papilar de tiroides tratado con tiroidectomía y yodo radiactivo, remitido a la Unidad de Mastocitosis del Hospital Ramón y Cajal en abril del año 2000 con el diagnóstico de mastocitosis.

El paciente presentaba lesiones cutáneas de unos 20 años de evolución y fue diagnosticado de urticaria pigmentosa por biopsia cutánea.

Refería prurito, episodios de enrojecimiento sin sudoración acompañados de taquicardia y parestesias en miembros superiores, en ocasiones con hipotensión y síncope.

Además presentaba episodios de diarrea, alternando con estreñimiento, y dolor abdominal de tipo cólico coincidiendo con los episodios de enrojecimiento.

La mayor parte de las veces dichas crisis se desencadenaban por el estrés o la ingesta aunque en algunas ocasiones no se identificaba ningún factor desencadenante.

Había sido sometido a procedimientos de anestesia general y local sin complicaciones.

Se le realizó una biopsia de médula ósea en el año 2000, compatible con el diagnóstico de mastocitosis sistémica.

Exploración física

Lesiones cutáneas maculares de 1-3 mm de diámetro de color marrón oscuro en miembros inferiores, tronco y más aislados en miembros superiores.

El resto de exploración era irrelevante.

Pruebas complementarias

Bioquímica: parámetros dentro de la normalidad.

Desde el diagnóstico hasta el momento actual las cifras de hemoglobina han variado desde 136 g/l hasta 118 g/l, los leucocitos de 3,32 × 10⁹/l a 2,32 × 10⁹/l y las plaquetas de 150 × 10⁹/l a 69 × 10⁹/l.

Durante el tiempo de seguimiento, las cifras de triptasa sérica seriadas se han mantenido elevadas entre 38,1 y 61,2 μg/l. En ningún momento de la evolución se han detectado mastocitos circulantes por citometría de flujo.

Estudios de médula ósea:

Estudio al diagnóstico (abril del año 2000):

Estudio citológico: celularidad normal con moderada displasia trilineal y sin exceso de blastos. Se observó un marcado incremento de mastocitos de morfología atípica, con aumento de tamaño, de forma alargada, núcleo oval sin nucléolos, el citoplasma amplio con una disminución de la proporción superficie ocupada por los gránulos/superficie total del citoplasma, distribución anómala de los gránulos, fusión granular y prolongaciones citoplasmáticas (figura 1).

Estudio histológico: en los cortes histológicos teñidos con hematoxilina-eosina y Giemsa así como en las tinciones de inmunohistoquímica para triptasa y c-kit, se observaron agregados mastocitarios de distribución paratrabecular y con fibrosis focal asociada (figura 2).

Estudio inmunofenotípico: con el análisis por citometría de flujo se observaron un 0,25% de mastocitos. Todos ellos expresaban de forma aberrante los antígenos CD2 y CD25 y sobrexpresaban las moléculas CD35, CD59 y CD69 (figura 3).

En el estudio citogenético convencional el cariotipo resultó ser normal. No se detectó el reordenamiento bcr/abl mediante hibridación in situ fluorescente.

Segundo estudio (año 2002):

En relación con los mastocitos, no se encontraron cambios morfológicos, histológicos ni inmunofenotípicos en relación con el estudio basal. Sin embargo, en el estudio citológico se observaron una marcada diseritropoyesis y un 11% de blastos sobre serie no eritroide, lo que se correspondía en la histología con la presencia de distribución anormal de precursores inmaduros.

En el estudio por citometría de flujo se detectó un 17,2% de blastos todos los cuáles eran CD34–/+, CD117+, CD45+/++, CD123–/+ y CD71–/++. Además se distinguían 4 subpoblaciones de células mieloides inmaduras: la subpoblación 1 inmadura con rasgos de diferenciación hacia línea basófila (CD123++ con FSC/SSC bajo y CD45++) aunque poco diferenciado (CD203–, 2D7–, HLA-DR+), la subpoblación 2 es también inmadura con rasgos de diferenciación hacia línea granulocítica (cMPO+, CD15–/+, CD64–/+, CD33+, CD14–, CD36–) (figura 4), la subpoblación 3 con rasgos de diferenciación hacia línea eritroide (CD71++, CD36++, CD13–, CD33–, CD64–) y la subpoblación 4 con rasgos de diferenciación hacia línea monocítica. Era llamativa la presencia de asincronismos madurativos en las líneas granulocítica y eritroide (figura 4).

Estudio de las mutaciones del c-kit mediante PCR en tiempo real con sondas de hibridación y bloqueo de la secuencia silvestre con sonda de PNA: se detectó la mutación D-816 → V en los mastocitos de médula ósea.

Tercer estudio de médula ósea (año 2003):

En el estudio citológico destacaban un marcado aumento del número de mastocitos de morfología atípica, un 3% de mastocitos binucleados (promastocitos) y un 10% de blastos sobre células nucleadas. Presencia de blastos agranulares así como blastos con granulación azurófila.

Estudio del inmunofenotipo: el porcentaje de blastos fue del 10%, con respecto al estudio anterior, destacó un aumento de la proporción de precursores indiferenciados y una disminución de los precursores de línea basófila. El contenido de ADN era diploide (índice de ADN = 1.00), con tasa proliferativa intermedia/alta (S + G2/M de 11%).

Cuarto estudio de médula ósea (año 2004):

No se observaron cambios llamativos en cuanto a los porcentajes de mastocitos (0,1%) ni de blastos (14%) ni en cuanto a su inmunofenotipo. Un nuevo estudio mediante PCR, confirmó la presencia de la mutación D-816 → V en los mastocitos de médula ósea pero no en los precursores hematopoyéticos CD34+, ni en los blastos ni en los neutrófilos.

Diagnóstico

1. Mastocitosis sistémica asociada a hemopatía con afectación de piel, médula ósea, hueso y probablemente tubo digestivo.
2. SMD tipo AREB-2 (criterios WHO)
3. Hipotiroidismo secundario a tiroidectomía en tratamiento con levotiroxina.

Tratamiento y evolución

Desde el año 2000, sufrió un moderado, pero continuo, descenso de cifras de leucocitos, plaquetas y eritrocitos en sangre periférica. Por este motivo, se realizó una nueva biopsia de médula ósea en mayo de 2002 que fue compatible con el diagnóstico de mastocitosis sistémica asociada a síndrome mielodisplásico (SMD) tipo anemia refractaria con exceso de blastos tipo 2 (AREB-2) con displasia trilineal.

Se han realizado una nueva biopsia de médula ósea en el año 2003 y un aspirado de médula ósea en enero de 2004.

El paciente permanece estable, sin requerimientos transfusionales ni episodios febriles y destaca una mejoría llamativa de los síntomas de liberación una vez iniciado el tratamiento con antihistamínicos (anti-H1 y anti-H2) y cromoglicato disódico.

En ningún momento el paciente ha recibido terapia citorreductora por su mastocitosis o su SMD.

Discusión del caso

Las mastocitosis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una proliferación anormal de mastocitos en diversos tejidos como la piel, la médula ósea, el tubo digestivo y el hueso, entre otros.

Los mastocitos de las mastocitosis expresan un inmunofenotipo distinto a los normales. En las mastocitosis, el mastocito expresa de forma aberrante el antígeno CD25, generalmente junto con el CD2 y sobreexpresa también de forma aberrante los receptores asociados al complemento CD35 y CD59, además de las moléculas de activación CD63 y CD69. Este inmunofenotipo aberrante nunca está presente en los mastocitos de médula ósea u otros tejidos, de sujetos normales ni de pacientes con otras enfermedades hematológicas o no hematológicas.

El porcentaje de mastocitosis asociada a hemopatía es muy variable en las series publicadas. En nuestra experiencia con 151 casos de mastocitosis del adulto estudiadas de forma prospectiva, esta forma clínica representa el 4% del total (Red Española de Mastocitosis-REMA [datos no publicados]). Siguiendo los criterios de consenso establecidos recientemente, el diagnóstico de mastocitosis asociada a hemopatía se establece en aquellos casos que cumplen los criterios diagnósticos establecidos para ambas hemopatías.

En el presente caso, el diagnóstico de mastocitosis sistémica se confirma al demostrarse un criterio mayor (presencia de agregados de mastocitos en médula ósea) y además 3 criterios menores (mastocitos de morfología atípica, expresión del inmunofenotipo aberrante y expresión de la mutación del c-kit).

En los adultos, las mastocitosis sistémicas indolentes se consideran formas de buen pronóstico. A pesar de ello, una proporción variable de casos puede evolucionar, generalmente a largo plazo, hacia una forma agresiva o desarrollar otra hemopatía clonal.

El pronóstico de las mastocitosis asociada a hemopatía depende básicamente del correspondiente a la hemopatía acompañante.

La posible relación existente entre los dos procesos clonales coexistentes no está del todo clara. A este respecto, se han publicado recientemente casos en los que la mutación del c-kit Asp816Val se detecta en diversas líneas hematopoyéticas incluso en pacientes con mastocitosis sistémica tipo “smouldering”, datos que no han podido ser confirmados en este caso.

Recordar que...

• Para el diagnóstico de esta forma de la enfermedad es imprescindible que se cumplan de forma estricta los criterios diagnósticos establecidos para ambas hemopatías.
• El tratamiento de las mastocitosis asociadas a hemopatía, depende por lo general del tipo de hemopatía acompañante. El tratamiento citorredutor sólo está indicado en casos con carga mastocitaria alta o que evolucionen hacia una mastocitosis agresiva o una leucemia de mastocitos.
• En el momento actual un estudio correcto de una mastocitosis debe incluir, aparte de la morfología y la inmunohistoquímica, la caracterización inmunofenotípica de los mastocitos y el estudio de las mutaciones activantes del c-kit.
• La determinación de los niveles de triptasa total en suero es de gran ayuda para el diagnóstico y el seguimiento de la enfermedad.

Bibiografía

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