Casos clínico-citológicos del GECH

J.M. Raya Sánchez, R. Rodríguez-Sánchez, R. López-Alamaraz, H. Álvarez-Argüelles, M.L. Brito Barroso, J. Rodríguez-Luis, L. Hernández-Nieto

Afectación medular metastásica por neuroblastoma

J.M. Raya Sánchez (1), R. Rodríguez-Sánchez (1), R. López-Alamaraz (2), H. Álvarez-Argüelles (3), M.L. Brito Barroso (1), J. Rodríguez-Luis (2), L. Hernández-Nieto (1)

Servicios de
(1) Hematología,
(2) Pediatría y
(3) Anatomía Patológica. Hospital Universitario de Canarias. La Laguna. Tenerife.

Historia clínica

Paciente de 14 años que ingresa en Pediatría, remitida de otro centro, para estudio de anemia y dolores osteoarticulares difusos, junto con pérdida de apetito.

No presentaba antecedentes personales de interés y su madre padecía de esclerosis múltiple.

Exploración física

Regular aspecto general, con palidez mucocutánea marcada. Afebril y normotensa.

Soplo sistólico III/VI en focos de la base.

No se palpaban visceromegalias.

Resto dentro de límites normales.

Pruebas complementarias

En el hemograma destacaba una Hb de 77 g/l; Hto, 25,1%; VCM, 82 fl; HCM, 25,3 pg. Leucocitos, 3,8 × 10⁹/l (N, 49,5%, L, 38,5%, E, 2,5%, M, 9,5%). Plaquetas, 774 × 10⁹/l. Reticulocitos: 2,9%; absolutos, 82,1 × 10⁹/l. VSG, 130 mm/h. Morfología eritrocitaria: normal.

En la bioquímica aparecía una LDH de 1.136 U/l, estando el resto de parámetros dentro de rango normal.

Estudio básico de hemostasia, radiografías de tórax y abdomen, ecografía abdominal y TC de cuerpo, sin particularidades.

Se realiza gammagrafía ósea con galio-67 que mostró captaciones múltiples (columna, región sacroilíaca y coxofemoral izquierda, región inframetafisaria proximal de tibia derecha, en húmero izquierdo y calota craneal).

Aspirado de médula ósea: médula hipercelular con representación aceptable de las distintas series hematopoyéticas, en la que destacaba la presencia de un 22% de células de aspecto inmaduro de distribución heterogénea, a veces formando pequeños cúmulos, con un material extracelular amorfo de tonalidad rosácea con la tinción empleada (May-Grünwald-Giemsa) que las envuelve por zonas (figura 1).

Biopsia de médula ósea: afectación medular masiva por tejido metastático procedente de primario a localizar que desplaza de forma significativa las distintas series de la hematopoyesis (figura 2). Desde un punto de vista morfológico e inmunohistoquímico se observa positividad de estas células para la enolasa específica, cromogranina y sinaptofisina, todo ello compatible con el diagnóstico de metástasis medular por neuroblastoma. Fibrosis reticulínica grado II generalizada.

Gammagrafía con metaiodo-bencilguanidina (mIBG-131I): no muestra captación que localice tumor derivado de la cresta neural; sólo captación en las mismas localizaciones que la gammagrafía ósea.

Marcadores tumorales séricos: enolasa específica 180 ng/ml (vn: 0-12,5); β2-microglobulina, alfafetoproteína y CEA, normales.

Cromatografía de orina de 24 h: ácido vanilmandélico 184 mg (vn: 0,1-3,1) y ácido homovanílico 163 mg (vn: 0-5,0).

Estudio citogenético a partir de muestra medular: se observaron dos líneas celulares: una 46,XX y otra con deleción en brazo corto del cromosoma 1 (región 1p32-pter).

Diagnóstico

Afectación medular metastásica “masiva” por neuroblastoma de alto riesgo, sin tumor primario localizable.

Tratamiento y evolución

La paciente se trata inicialmente según Protocolo HR-NBL-1/ESIOP (incluye novoban, vincristina, carboplatino, VP-16, cisplatino y ciclofosfamida), consiguiéndose una remisión parcial, y después se somete a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (acondicionamiento con busulfán y melfalán) con terapia de mantenimiento postrasplante de ácido 13-cis retinoico.

Una revisión tras este tratamiento no mostró captación en la gammagrafía con mIBG y sólo la presencia de unos pequeños focos de células tumorales que habían experimentado maduración, en la biopsia de médula ósea (figuras 3A y 3B).

Actualmente, a los 8 meses del trasplante, sigue controles periódicos por parte del Servicio de Pediatría.

Discusión del caso

El neuroblastoma es un tumor maligno que se origina en la cresta neural y que puede aparecer en cualquier punto a lo largo de los ganglios simpáticos paraespinales o en la médula adrenal. La edad media de presentación es de 18-24 meses, siendo muy excepcionales los casos de aparición en adolescentes (menos del 5% de los casos) y extraordinariamente raros en adultos. Los signos y síntomas de presentación suelen ser reflejo de la localización del tumor primario y del grado de extensión de la enfermedad.

Desde un punto de vista diagnóstico, el International Neuroblastoma Staging System (INSS) contempla que éste se puede realizar, bien mediante biopsia del tumor, o bien por la presencia de células tumorales típicas en médula ósea (reconocidas en aspirado o biopsia medulares) y una cifra elevada de catecolaminas en orina. Otorga, por tanto, el INSS, gran importancia al estudio óptico de médula ósea en el diagnóstico del neuroblastoma. Es por ello que el hematólogo debe estar necesariamente familiarizado con la citomorfología de estas células.

Además, el estudio de extensión del tumor requiere de la realización de aspirados (que incluyan estudio citogenético y biología molecular) y biopsias bilaterales de médula, además de TC, gammagrafía ósea estándar y con metaiodo-bencilguanidina.

Morfológicamente, las metástasis del neuroblastoma pueden crear serias dificultades diagnósticas con las leucemias linfoblásticas. Habitualmente se disponen formando “rosetas” de células pequeñas, asociándose a veces la presencia de un material amorfo-fibrilar de localización extracelular. Sin embargo, cuando la distribución es más heterogénea en el frotis medular, como en nuestro caso, y además no es posible localizar el tumor primario con las técnicas habituales (TC y, sobre todo, gammagrafía con mIBG), la opinión del citohematólogo puede resultar de gran importancia. La determinación de marcadores tumorales específicos en suero y de catecolaminas en orina, junto a la positividad por inmunohistoquimia para marcadores neuroendocrinos en cortes de biopsia medular, confirmarán el diagnóstico.

Alteraciones citogenéticas localizadas en el brazo corto del cromosoma 1 se asocian a este tipo de tumores, y en concreto la deleción 1p32 se ha relacionado con una especial agresividad y diseminación de la enfermedad al diagnóstico, como ocurría en nuestra paciente.

Recordar que...

• Los criterios diagnósticos actuales del neuroblastoma obligan al citohematólogo a saber reconocer las células específicas tumorales en un frotis de aspirado medular.
• Aunque la edad de presentación habitual de este tumor se suele situar por debajo de los dos años, son posibles casos esporádicos en adolescentes e incluso adultos jóvenes (menos del 5% de los casos)
• El estudio de extensión requiere de la realización de aspirado y biopsia medulares bilaterales. Desde un punto de vista inmunohistoquímico, los marcadores neuroendocrinos del tipo de la sinaptofisina, enolasa y cromogranina, resultan muy útiles al diagnóstico y en el seguimiento terapéutico de los pacientes.

Bibliografía

1. Ambros PF, Mehes G, Ambros IM, Ladenstein R. Disseminated tumor cells in the bone marrow – chances and consequences of microscopical detection methods. Cancer Lett 2003;197:29-34.
2. Gaspar N, Hartmann O, Munzer C, Bergeron C, Millot F, Cousin-Lafay L, et al. Neuroblastoma in adolescents. Cancer 2003;98:349-55.
3. Hiyama E, Hiyama K, Ohtsu K, Yamaoka H, Fukuba I, Matsuura Y, et al. Biological characteristics of neuroblastoma with partial deletion in the short arm of chromosome 1. Med Pediatr Oncol 2001;36:67-74.
4. Weinstein JL, Katzenstein HM, Cohn SL. Advances in the diagnosis and treatment of neuroblastoma. The Oncologist 2003;8:278-92.
5. Woessner S, Florensa L. La citología óptica en el diagnóstico hematológico. 4.ª ed. Madrid: Acción Médica y FEHH , 2000.