J.J. Hernández, I. Appaiz, M.M. Ramírez, M. Valgañón
Paciente con coexistencia de un síndrome mieloproliferativo crónico y un síndrome linfoproliferativo crónico
J.J. Hernández (1), I. Appaiz (1), M.M. Ramírez (2), M. Valgañón (3)
(1) Servicio de Laboratorio. Hematología y Hemoterapia.
(2) Servicio de Anatomía Patológica. Hospital San Eloy. Baracaldo.
(3) Departamento de Genética. Universidad de Navarra.
Historia clínica
Mujer de 65 años enviada a la consulta a finales de 1995 para estudio de trombocitosis, sin antecedentes personales relevantes.
Exploración física
Sin hallazgos de interés.
Pruebas complementarias
Hemograma y frotis inicial: Hb 128 g/l, ADE 15,5%, leucocitos 9,5 × 109/l con presencia de eritroblastos y blastos fuera de contaje, plaquetas 605 × 109/l. Fosfatasa alcalina granulocitaria normal. Estudio de coagulación normal.
Bioquímica general: normal así como la lactato deshidrogenasa (LDH), la vitamina B12 y folato séricos, el metabolismo férrico, el proteinograma, las inmunoglobulinas séricas, el sistemático y sedimento en orina, y la sangre oculta en heces.
Volumen globular con eritrocitos marcados con 51Cr normal.
Seriada ósea: osteoporosis en columna lumbar y cervical.
Punción-aspirado de médula: resulta dificultosa con escasa obtención de material medular que no es válida para el estudio citológico.
Cariotipo de médula ósea: no se obtuvo crecimiento.
Cariotipo de sangre periférica: 46,XX.
Biopsia de médula ósea: hipercelularidad hematopoyética respecto al componente adiposo, predominantemente a expensas de la serie megacariocítica, identificándose fibrosis reticulínica moderada sin fibrosis colágena, compatible con el diagnóstico de síndrome mieloproliferativo crónico tipo trombocitemia esencial (figura 1).
|
|
|
Imagen 1.- Primera biopsia de médula ósea. Espacio medular con incremento de la celularidad hematopoyética, especialmente de megacariocitos que en alguna localización aparecen acumulados. (Hematoxilina-eosina, aumento original ×100)
|
Tres años después de la primera visita la cifra de plaquetas disminuyó por debajo de 500 × 109/l y en la morfología de la sangre periférica se apreció una anisopoiquilocitosis eritrocitaria y se siguieron observando blastos y eritroblastos, hallazgos que hicieron pensar en el diagnóstico de mielofibrosis idiopática.
Se realizó una ecografía abdominal y los únicos hallazgos reseñables fueron un quiste simple en el lóbulo hepático derecho de 1,1 cm y un quiste parapiélico en riñón derecho.
A partir de este momento se perdió el seguimiento de la paciente, que reapareció 3 años más tarde y fue reevaluada. Se obtuvieron los siguientes hallazgos en las pruebas complementarias:
Hemograma: Hb, 125 g/l; ADE, 19,4%; plaquetas, 475 × 109/l; leucocitos, 23,9 × 109/l (60% de linfocitos maduros con alguna sombra de Gumprecht aislada, junto con blastos, eritroblastos y mielocitos) (figuras 2 y 3)
|
|
|
|
Imagen 2.- Frotis de sangre periférica. Anisocitosis, algunos hematíes en lágrima. Linfocitos con cromatina madura. (May-Grünwald-Giemsa, aumento original ×400)
|
Imagen 3.- Frotis de sangre periférica. Predominio de linfocitos y algún elemento mieloide. (May-Grünwald-Giemsa, aumento original ×200)
|
Bioquímica: incremento significativo de la LDH sérica 818 U/l (vn: 240-480 U/l).
Ecografía abdominal: hallazgos compatibles con colelitiasis y bazo en el límite alto de la normalidad.
Se realizó un nuevo aspirado de médula ósea pero el material obtenido no fue de una calidad citológica suficiente como para emitir una valoración citohematológica.
Inmunofenotipo de médula ósea: subpoblación de un 65% de linfocitos CD5+, CD19+, DR+, CD23+, FMC7+, CD22+, CD38–, CD20+, CD19+, skappa+, CD10–.
La biopsia de médula ósea mostró un aumento de la celularidad hematopoyética, a expensas predominantemente de la serie megacariocítica, identificándose una celularidad linfoide madura, de linfocito pequeño, dispuesta en un patrón intersticio-nodular, con fibrosis reticulínica moderada, compatible con un síndrome mieloproliferativo crónico e infiltración nódulo-intersticial por celularidad linfoide madura (figura 4)
|
|
|
Imagen 4.- Segunda biopsia de médula ósea. Infiltración linfoide de patrón nódulo-intersticial. (Hematoxilina-eosina, aumento original ×20)
|
Cariotipo de médula ósea: 47,XX, + 12 [3%]/46,XX [97%].
Estudio del tránscrito quimérico bcr-abl: negativo tanto para p210 como para p190.
Hibridación del cromosoma 12 con una sonda centromérica: 64% de núcleos con trisomía 12.
Diagnóstico
Diagnóstico definitivo: Mielofibrosis idiomática estadio 0 según el sistema pronóstico de Dupriez y leucemia linfoide crónica (LLC) B estadio A de Binet, 0 de Rai
Tratamiento y evolución
La paciente ha permanecido asintomática en todo momento, tanto durante los primeros 2 años de seguimiento como tras su reaparición después de 3 años de no ser controlada en el Hospital.
Discusión del caso
En esta presentación se describe el caso de una paciente que inicialmente se diagnosticó de una mielofibrosis idiopática, y que durante su seguimiento, desarrolló también una LLC. Su interés reside en la coincidencia poco frecuente de dos enfermedades hematológicas, una de origen mieloide y otra de origen linfoide, así como en la discusión sobre la posible relación patogénica entre ambas.
Para detectar otros casos descritos en la literatura médica se diseñó una estrategia de búsqueda amplia sobre la base de datos informatizada Medline, a través de PubMed. Los términos que más entradas produjeron fueron chronic lymphocytic leukemia y myelofibrosis. Combinando estos 2 términos se localizaron 43 artículos, de los cuales sólo en 3 se hablaba de casos clínicos en los que habían coincidido las dos enfermedades. De la revisión de la bibliografía de los artículos localizados se extrajeron otros 5 artículos en los que se describía la asociación. En total se han contabilizado 10 casos descritos en la literatura especializada.
Como posibles mecanismos patogénicos, se han apuntado en primer lugar que se trate de una manifestación bilineal de una proliferación de una célula madre pluripotente, de dos proliferaciones independientes de dos líneas celulares distintas bajo un mismo estímulo leucemógeno o bien una asociación casual.
La mielofibrosis idiopática es una enfermedad mieloproliferativa crónica que se caracteriza por una intensa fibrosis reactiva de la médula ósea y hematopoyesis extramedular, sobre todo en el bazo. El diagnóstico de mielofibrosis idiopática se realiza por exclusión de otras enfermedades clonales o no clonales que pueden asociarse con fibrosis medular.
Diferentes estudios de clonalidad han demostrado que su mecanismo patogénico radica en una alteración de la célula madre hematopoyética pluripotencial. En algunos de estos estudios se ha encontrado que esta alteración incluye a los linfocitos. De hecho un reciente estudio de clonalidad basado en hibridación in situ con fluorescencia (FISH) demostró que tanto los linfocitos B como los T eran de origen clonal en la mielofibrosis idiopática, y la ausencia de reordenamientos de inmunoglobulinas y del receptor de los linfocitos T indicaba que la mutación inicial de la enfermedad ocurre previamente al reclutamiento de las células madre hacia linfocitos.
Por otro lado, un grupo español estudió las subpoblaciones linfocitarias en sangre periférica en 31 pacientes con mielofibrosis idiopática concluyendo que la mayoría de estos pacientes presentaba una linfopenia, y que en el 10% de ellos existía un incremento de la subpoblación de linfocitos B CD5+, aunque en ninguno llegó a observarse la evolución a LLC.
La LLC es la forma más frecuente de leucemia entre las personas adultas de los países occidentales. A pesar de que tradicionalmente la LLC se ha asociado a una mayor incidencia de otras neoplasias en el mismo paciente, su asociación con otros síndromes mieloproliferativos, y en concreto con la mielofibrosis idiopática es excepcional.
En el caso descrito llama la atención la ausencia de esplenomegalia después de 8 años de evolución de una mielofibrosis idiopática.
Recordar que...
- La leucemia linfoide crónica está muy poco descrita en la literatura médica.
- Sin embargo, la asociación podría ser más frecuente de lo esperado, teniendo en cuenta que en el 10% de los pacientes con mielofibrosis idiomática existe un aumento de los linfocitos B CD5+.
- El estudio mediante cariotipo, FISH y biología molecular puede ayudar a identificar marcadores moleculares asociados a estas enfermedades que faciliten el diagnóstico de ambas.
Bibliografía
- Bohm J, Schaefer HE, Fisch P. Coincidence of chronic idiopathic myelofibrosis and chronic lymphocytic leukaemia. A rare phenomenon? Pathologe 2002;23:480-5.
- Cervantes F, Hernández Boluda JC, Villamor N, Serra A, Montserrat E. Assessment of peripheral blood lymphocyte subsets in idiopathic myelofibrosis. Eur J Haematol 2000;65;104-8.
- Hernández-Nieto L, Raya JM, Alvarez H, Brito ML, González BG. A case of chronic lymphocytic leukemia overwhelmed by rapidly progressing idiopathic myelofibrosis. Haemotologica 2000;85:973-7.
- Kaufman S, Iuclea S, Reif R. Idiopathic myelofibrosis complicated by chronic lymphatic leukaemia. Clin Lab Haematol 1987;9:81-4.
- Reeder TL, Bailey RJ, Dewald GW, Tefferi A. Both B and T lymphocytes may be clonally involved in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2003;101:1981-3.
- Zylberait D, Audebert AA, Grolleau Y, Krulik M, Hervouet D, Debray J. Two cases of agnogenic myeloid metaplasia associated with chronic lymphocytic leukemia. Nouv Rev Fr Hematol 1981;23:111-3.
