Casos clínico-citológicos del GECH

C. Pérez-Barrachina, D.M. Navarro-Muñoz, C. Salvador-Osuna, D. Rubio-Félix, N. Fernández-Mosteirín, J.M. Sayagués

Crisis blástica neuromeníngea en paciente con LMC en remisión molecular en médula ósea

C. Pérez-Barrachina (1), D.M. Navarro-Muñoz (1), C. Salvador-Osuna (1), D. Rubio-Félix (1)1, N. Fernández-Mosteirín (1), J.M. Sayagués (2)

(1) Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
(2) Servicio General de Citometría, Departamento de Medicina y Centro de Investigación del Cáncer. Universidad de Salamanca.

Historia clínica

Paciente de 50 años, sin antecedentes de interés, diagnosticado en otro centro de leucemia mieloide crónica (LMC) con cariotipo en médula ósea: 46,XY, t(9;22)(q34;q11) [23]/47,XY, t(9;22)(q34;q11), + 8[1]/46,XY[1] (figuras 1 y 2)

Exploración física

La ecografía y TC abdominal reveló una esplenomegalia de 13 cm.

Tratamiento y evolución

Inicialmente recibió tratamiento con interferón alfa, escalando dosis. Posteriormente se le añadió citarabina subcutánea, según esquema del protocolo LMC-99 (interferón + citarabina) que hubo que suspender por citólisis hepática. Posteriormente reinició el tratamiento con Roferon® A.

Se efectuó estudio de histocompatibilidad HLA y se descartó el trasplante alogénico por no disponer de hermano compatible.

A 11 meses del inicio del tratamiento se realizó reevaluación sin obtener respuesta citogenética, mostrando el siguiente cariotipo: 46,XY, t(9;22)(34,11)[5]/47, XY, +8, t(9;22)(34;11)[19] 46,XY[2].

El paciente permaneció estable durante 9 meses, en que se detectan parámetros de progresión hacia crisis blástica.

En este momento en la exploración física se aprecia púrpura equimótica, esplenomegalia y hepatomegalia.

Dentro de los parámetros biológicos, destaca:

Hemograma: Hb 106 g/l; plaquetas 37 × 10⁹/l y 54% de células blásticas en la fórmula leucocitaria.

Estudio de coagulación normal.

Aspirado medular: escasos grumos macroscópicos que muestran abundante celularidad con 96% de células blásticas, con núcleo de cromatina inmadura y citoplasma escaso y basófilo (figura 3).

Citoquímica de los blastos: MPO negativos; PAS 12% con positividad granular.

Inmunofenotipo por citometría de flujo de los blastos: CD19++, cCD79a+ heterogéneo, CD20–/+ débil (30%), CD10+ homogéneo, CD45+ débil, CD34++ homogéneo, CD13+ débil, CD65–, CD2–, HLADR+, TdT+, CD38+ débil homogéneo, 7.1+, CD3–, CD7–, CD5–, CD4–, CD8–, CD33–, cIgM–, cMPO–, cCD3–, cLisozima– (figura 4).

Estudio citogenético: se detecta la presencia de dos clones celulares con las siguientes alteraciones: [25]46,XY,t(9;22) (q34;q11)/[55] 47,XY, t(9;22) (q34;q11),+8/[20]46,XY.

Hibridación in situ: un 67% de las células analizadas presentan por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) la t(BCR;ABL) (figura 5). No se detectan alteraciones a nivel del cromosoma 11q23.

Estudio de ADN: el análisis del ADN de las células blásticas muestra un contenido de ADN diploide (I.ADN = 1.00) y un índice de proliferación (S + G2/M) de 4,7%.

Con todos estos datos se establece el diagnóstico de LAL-B común (BCR;ABL)+.

Recibió quimioterapia según el esquema LAL-PETHEMA-93 LAL/AR. Se constató una agranulocitosis en el día +10 y hepatotoxicidad vinculada a la L-asparraginasa en el día +23. El paciente requirió soporte transfusional con concentrado de hematíes y plaquetas.

En sangre periférica y en médula ósea se obtuvo remisión completa (con 0,2% de células blásticas en el aspirado medular), pero no citogenética, ya que persistía una población Ph+ y otra Ph+ y con trisomía 8.

Se inició tratamiento con imatinib mesilato (Glivec.) alcanzando la remisión citológica y citogenética a los 6 meses de iniciar el tratamiento, persistiendo la reordenación BCR/ABL p210+.

En la valoración efectuada al año del tratamiento con imatinib, por análisis molecular a partir del ARN de médula ósea y sangre periférica no se detectó la presencia del tránscrito quimérico BCR/ABL a nivel del M-bcr.

Seis meses después se observa un cuadro de paraparesia en extremidades inferiores. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) (citocentrifugado) se detecta: abundante celularidad con 94% de células blásticas atípicas de morfología linfoide (figura 6)

Por citometría de flujo se demuestra que las células blásticas presentan un fenotipo aberrante (CD34+, CD19+, CD38+ débil, CD45+ débil), idéntico al detectado en médula ósea en la crisis blástica con la combinación de anticuerpo monoclonal (CD34/CD38+/CD19+/CD45) (figura 7)

Por hibridación in situ se evidencia que el 98% de las células presentan BCR/ABL (major) (figura 8)

Estos hallazgos certifican una afectación neuromeníngea por células leucémicas.

El estudio de médula ósea, en este momento, demostró remisión citológica completa y en el inmunofenotipo por citometría de flujo se constató infiltración por células B inmaduras neoplásicas (0,02% de la celularidad global). No se detectó t(BCR;ABL) mediante técnica de FISH (<1%) y por técnica H-RT-PCR cuantitativa (sonda TaqMan) se evidenció una copia positiva de t(9;22) BCR-ABL-Major.

El enfermo ha recibido 5 dosis de tratamiento triple intratecal y tratamiento con irradiación holocraneal. En controles posteriores se halló el LCR en remisión molecular.

Discusión del caso

En nuestra opinión, el interés del caso reside en la escasa frecuencia de afectación del sistema nervioso central (SNC) como manifestación de crisis blástica en LMC, hecho referido en recientes publicaciones.

Cabría, sin embargo, cuestionar si esta crisis blástica correspondería realmente a una segunda crisis blástica. Este mecanismo se apoyaría en el hecho de que el perfil inmunológico de la clona medular era superponible.

Una explicación justificativa de este comportamiento radicaría en que el imatinib mesilato alcanza concentraciones en LCR muy inferiores a las plasmáticas y esta concentración sería insuficiente para erradicar posibles focos extramedulares de enfermedad mínima residual (EMR), aun cuando pueda tener cierto efecto retardador.

Por todo ello, queremos hacer patente la necesidad de abordar de forma integrada el enfoque terapéutico de posibles focos de EMR extramedular, ya que las nuevas opciones terapéuticas, aun siendo efectivas en el control de las recaídas medulares, no lo son tanto sobre localizaciones como las que presentaba nuestro paciente

Recordar que...

• A pesar de la indudable eficacia de los nuevos fármacos incorporados al tratamiento de la LMC, en las fases blásticas de la misma, pueden producirse focos extramedulares que deben ser valorados adecuadamente.
• La necesidad de planificar un tratamiento integrado que incluya profilaxis sobre SNC en pacientes con LMC en fase blástica linfoide.

Bibliografía

1. Bornhauser M, Jenke A, Freiberg-Richter J, Radke J, Schuler US, Mohr B, et al. CNS blast crisis of chronic myelogenous leukemia in a patient with a major cytogenetic response in bone marrow associated with low levels of imatinib mesylate and its N-desmethylated metabolite in cerebral spinal fluid. Ann Hematol 2003;83:401-2.
2. Specchia G, Palumbo G, Pastore D, Mininni D, Mestice A, Liso V. Extramedullary blast crisis in chronic myeloid leukemia. Leuk Res 1996; 20:905-8.
3. WolffNC, Richardson JA, Egorin M, Ilaria RL Jr. The CNS is a sanctuary for leukemic cells in mice receiving imatinib mesylate for bcr/abl-induced leukemia. Blood 2003;101:5010-3.