Casos clínico-citológicos del GECH

E. Tuset, T. Toll, S. Rives, I. Alcorta, M. Pérez-Iribarne, J. Estella

Leucemia aguda megacarioblástica congénita

E. Tuset (1), T. Toll (1), S. Rives (1), I. Alcorta (1), M. Pérez-Iribarne (2), J. Estella (1)

(1) Laboratorio de Diagnóstico de Hemato-Oncología. Servicio de Hematología.
(2) Laboratorio de Genética. Hospital Pediátrico Universitario de Sant Joan de Déu. Barcelona.

Historia clínica

Motivo de consulta

Neonato de 9 días que ingresa en nuestro centro para estudio de hepatoesplenomegalia y petequias.

Historia clínica

Recién nacida de 9 días, sin antecedentes obstétricos ni perinatológicos de interés excepto madre portadora de Streptococo-B.

A las 24 horas de vida se le detectan petequias junto a una hepatoesplenomegalia.

Exploración física

Recién nacido de 2.750 g de peso y 47 cm de longitud. Discreta ictericia de piel y mucosas. Petequias en la zona lumbar, sacra y nalgas.

Abdomen blando y distendido con hepatomegalia de 5 cm y esplenomegalia de 3 cm por debajo del reborde costal.

Resto de la exploración normal para la edad de la paciente.

Pruebas complementarias

Hemograma: hematíes, 3,1 × 10¹²/l; hemoglobina, 120 g/l; hematocrito, 0,31 l/l; VCM, 95 fl; reticulocitos, 2,4%; leucocitos, 12,9 × 10⁹/l (28 segmentados, 2 cayados, 2 metamielocitos, 39 linfocitos, 15 monocitos, 2 eosinófilos y 12 células de aspecto inmaduro e indiferenciado), además de 10 eritroblastos por cada 100 leucocitos.

Pruebas de coagulación: plaquetas, 11 × 10⁹/l; tiempo de protrombina, 70%; TTPA, 36 s y fibrinógeno 2,6 g/l.

Bioquímica plasmática: bilirrubina total, 3,7 mg/dl; AST, 65 U/l; ALT, 34 U/l; GGT, 55 U/l; LDH, 2327 U/l (< 500 U/l)

Gasometría arterial: pH, 7,50; PCO2, 25 mmHg; PO2, 140 mmHg; HCO3-, 19 mmol/l.

TC abdominal: hepatoesplenomegalia homogéneas.

Ecografía/TC cerebral: sistema ventricular y plexos coroideos engrosados. Sin evidencia de sangrado libre intraventricular ni parenquimatoso.

Mielograma: extracción dificultosa con escaso grumo medular y celularidad hematopoyética disminuida con práctica ausencia de megacariocitos. Infiltración del 42%, por células inmaduras de aspecto blástico que morfológicamente se caracterizaban por ser de tamaño mediano, relación núcleo/citoplasma aumentada, núcleo redondo con cromatina laxa y nucléolo. Citoplasma basófilo y agranular, en algunas de ellas se observaban protuberancias citoplasmáticas (blebs). Estas células se identificaron como megacarioblastos (figuras 1 y 2)

Citoquímica: los blastos eran negativos para la mieloperoxidasa y la naftol-ASD-cloroacetato esterasa, mientras que mostraban positividad en mazacotes para la tinción de PAS.

En el estudio del inmunofenotipo por citometría, la población blástica expresaba CD7, CD41, CD61 y CD33, mientras que el resto de marcadores fueron negativos.

En el estudio ultraestructural se objetivó que los blastos eran intensamente positivos para la peroxidasa plaquetaria en la cisterna perinuclear y en el retículo endoplasmático rugoso en ausencia de positividad en la zona golgiana y en los gránulos, por lo que se confirmó su naturaleza megacariocítica (figura 3)

Cariotipo de médula ósea: mosaico cromosómico 46,XX t(1;22) (p13;q13), t(5;18) (q13;q22) [17]. 46,XX [11].

Biopsia de medula ósea: hipocelular con ausencia de serie megacariocítica de aspecto maduro y disminución del resto de series hematopoyéticas con presencia de células blásticas.

La inmunohistoquímica realizada (CD20, CD45RO, enolasa y S-100) resultó negativa.

Estudio de líquido cefalorraquídeo: sin evidencia de blastos.

Diagnóstico

Leucemia aguda congénita megacarioblástica con t(1;22) (p13;q13)

Tratamiento y evolución

Se inició quimioterapia según protocolo SHOP LANL-90, a las 48 h la paciente presentó signos clínicos de hidrocefalia.

La resonancia magnética (RM) mostró un aumento de tamaño y captación patológica de los plexos coroideos probablemente por infiltración del proceso leucémico. Ello provocaba una obstrucción del lado derecho del asta temporal y occipital junto a edema transependimario con signos incipientes de herniación subfaucial y del uncus. Ante esta situación se colocó una válvula de derivación.

La paciente continuó el tratamiento y consiguió la remisión citomorfológica y genética al finalizar la fase de inducción.

Como complicaciones a los 2 meses del diagnóstico presentó una hemorragia intraventricular masiva con discreta afectación del parénquima cerebral que se resolvió satisfactoriamente por lo que continuó tratamiento (figura 4)

Sin embargo no se realizó el trasplante de médula ósea dadas las lesiones neurológicas psicomotoras residuales.

Actualmente la paciente se mantiene en remisión a los 5 años del diagnóstico.

Discusión del caso

La leucemia congénita (LC) es una entidad poco frecuente, con una incidencia de un caso/ 20-25 × 10⁴ nacidos vivos/año y constituye menos del 1% de las leucemias agudas en edad pediátrica.

En la actualidad su definición constituye un motivo de debate pese a los criterios diagnósticos establecidos (tabla 1)

Desde un punto de vista práctico en la mayoría de casos su dificultad diagnóstica se plantea al diferenciar la LC del síndrome mieloproliferativo transitorio (SMPT) cuyo diagnóstico depende de la evolución clínica.

Su diferenciación es de gran importancia dada la actitud terapéutica y pronóstica que se deriva del mismo. Mientras la LC está asociada a mal pronóstico con una elevada tasa de mortalidad, independientemente de que se trate o no, el SMPT se resuelve espontáneamente en la mayoría de casos en una media de 3 meses sin precisar de tratamiento, aunque hasta un 20% de los casos pueden evolucionar a leucemia tras un período variable de mielodisplasia.

Además el SMPT está asociado característicamente a pacientes con trisomía 21, principalmente con síndrome de Down, aunque también se da en casos con mosaicismo constitucional, o casos en que la clona leucémica presenta +21. Se ha referido recientemente la asociación del SMPT con mutaciones del gen GATA-1 mapado en el cromosoma X (p11.23), sin embargo este dato no parece suficientemente robusto para diferenciar la LC del SMPT.

Dada la baja incidencia de la LC no hay estudios de series numerosas que permitan establecer las características clínicas y sobre todo biológicas de esta entidad. Además en muchos de los casos se obtiene insuficiente material y la infiltración blástica suele ser baja, por lo que resulta difícil el poder realizar estudios biológicos sobre los mecanismos moleculares implicados en su patogenia.

En las escasas series publicadas de LC, la leucemia mieloblástica aguda es la más frecuente (64%) y dentro de ellas destaca el subtipo M5 FAB (59%). Entre las anomalías citogenéticas, se han descrito múltiples alteraciones destacando las alteraciones asociadas a mal pronóstico como algunos reordenamientos del gen MLL.

En estudios recientes en leucemias en gemelos univitelinos, se ha constatado que algunas de las alteraciones cromosómicas comunes de las leucemias pediátricas se originan prenatalmente en el útero durante la hematopoyesis fetal. Aunque se ha descrito que el período de latencia posnatal en el desarrollo de la leucemia es variable.

Frente a estos resultados, se plantea la pregunta si es suficiente una translocación cromosómica para desarrollar una leucemia. Muchas de las investigaciones en este sentido indican que el desarrollo de una clona maligna precisa de la acumulación de varias lesiones genéticas independientes y complementarias (Modelo de Knudson en dos pasos).

Sin embargo en modelos animales con ratones parece que un factor determinante es el tipo de alteración cromosómica, así el reordenamiento del gen MLL en lactantes con leucemia linfoblástica parece ser suficiente para el desarrollo leucémico. Mientras que otras alteraciones como TEL/AML1 parecen precisar de la asociación de cambios genéticos posnatales. En general, parece ser que los genes de fusión que codifican factores de transcripción híbridos requieren un complemento genético en forma de mutación o activación de las quinasas para el desarrollo leucémico, tal y como se ha objetivado en leucemias agudas pediátricas con translocaciones cromosómicas que además asocian mutaciones de FTL3-quinasa como complemento genético en el desarrollo leucémico.

Otro aspecto a tener en cuenta en la leucemogénesis intraútero es la implicación de factores nocivos conocidos asociados a la madre durante la gestación como la exposición parenteral a agentes tóxicos (tabaco, marihuana o alcohol) o agentes ambientales como insecticidas. En el caso aquí presentado no había antecedentes maternos asociados a factores leucemógenos conocidos.

La leucemia megacarioblástica (LAMK/LAM7 [FAB]) en edad pediátrica supone el 10% de las leucemias no linfoblásticas agudas (LANL) pediátricas y constituye un grupo heterogéneo de entidades bien definidas como: LAMK asociada t(1;22)(p13;q13), LAMK asociada al síndrome de Down y la LAMK de novo no asociada a ninguna de las anteriores (tabla 2)

Recientemente se ha identificado a nivel molecular el gen de fusión originado por la t(1;22) (p13;q13), gen OTT (RBM1S) en # 1 (p13) que se fusiona con el gen MAL (MLK1) en # 22 (q13) en el derivativo 22.

En una serie publicada de 39 casos pediátricos de LAMK con t(1;22), éstas suponen el 3% del total de LANL pediátricas con una edad de presentación menor de 2 años, con un pico de incidencia máximo a los 4 meses. En alguno de estos casos se plantea si se trata de una LC, ya que en estudios retrospectivos en sangre neonatal (Test Guthrie card) se ha detectado el gen de fusión OTT-MAL, en casos que empezaron a los 5 meses y 2 años. Así mismo se han descrito pacientes, como el aquí presentado, que empiezan al nacimiento.

Clínicamente en más del 90% de casos se asocia organomegalia (hepatoesplenomegalia) y es muy frecuente la infiltración cutánea. Así mismo, suele presentar fibrosis medular sin una infiltración blástica abundante con presencia de micromegacariocitos.

El cariotipo suele ser complejo en aquellos casos que aparecen más tardíamente, con clones hiperdiploides en los cuales en más del 50% de los casos hay +der(1) t(1;22), +2, +6 y +19. Menos frecuentes son del(1p), +4, +7, +8, +9, +10, +14, +15, +17, +18, +20 y add(21p). Contrariamente a lo previsible, el cariotipo complejo no se asocia a peor pronóstico.

Este paciente tenía asociada a la t(1;22) la t(5;18) (q13;q22), alteración no descrita previamente y en la que no hay secuenciados genes relevantes en los puntos de rotura implicados de los cromosomas 5 y 18. En general la LAMK asociada a la t(1;22) tiene peor pronóstico que las otras formas de LAMK.

Este caso resulta especialmente relevante ya que pese a las complicaciones que presentó y a no ser trasplantada, tal y como indica el protocolo terapéutico (SHOPLANL 99), se mantiene en remisión completa clínica y genética a los 5 años del diagnóstico.

Recordar que...

• Importancia del diagnóstico diferencial entre LC y SMPT.
• La LC es poco frecuente pero no excepcional. El subtipo leucémico más frecuente es la LAM-M5 (FAB)
• Las LAM-M7 (FAB) en edad pediátrica tienen una frecuencia del 10%, son el fenotipo más frecuente de las leucemias asociadas a síndrome de Down, mientras que aquellas que aparecen en lactantes se asocian característicamente a la t(1;22) y son de muy mal pronóstico.

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