Casos clínico-citológicos del GECH

C. Rodríguez, A. Lemes, K. Quiroz, M.T. Gómez, M. Perera, M del Mar Perera, D. Fiallo, T. Molero

Fracaso renal en paciente con leucocitosis mantenida

C. Rodríguez (1), A. Lemes (1), K. Quiroz (1), M.T. Gómez (1), M. Perera (2), M del Mar Perera, D. Fiallo (1), T. Molero (1)

(1) Servicio de Hematología y Hemoterapia;
(2) Unidad de Investigación. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.

Historia clínica

Mujer de 77 años, independiente para las actividades básicas de la vida diaria, con buena calidad de vida previa y en buena situación funcional previa (ECOG 0) que, desde hacía un mes, presentaba síndrome constitucional, con anorexia, astenia importante y pérdida de peso de instauración progresiva.

Se remitió para estudio de anemia con leucocitosis neutrofílica y deterioro de la función renal (creatinina: 1,4 mg/dL)

La paciente no refería síntomas sugestivos de proceso infeccioso, no habiéndose documentado fiebre en ningún momento.

Entre sus antecedentes personales destacan hipertensión arterial (HTA) y alergia a las penicilinas. Sin diabetes mellitus ni cardiopatía previa. Niega antecedentes quirúrgicos. Nulípara. Sin hábitos tóxicos.

La paciente ingresó en la planta de medicina interna y se inició el estudio del fracaso renal agudo y de las causas de la neutrofilia secundaria, excluyendo con el estudio microbiológico la etiología infecciosa. Asimismo, el estudio de autoinmunidad fue estrictamente normal, por lo que se descartó la existencia de conectivopatías y patología glomerular.

Exploración física

Palidez mucocutánea, sequedad de mucosas. Consciente y orientada en tiempo, persona y espacio. No se palpaban adenopatías en territorios cervicales, axilares, supraclaviculares ni inguinales. La auscultación cardiorrespiratoria era normal.

El abdomen era blando, depresible, no doloroso a la palpación superficial ni profunda y sin signos de irritación peritoneal. Se palpaba una esplenomegalia de 5 cm por debajo del reborde costal.

En las extremidades se palpaban pulsos distales, sin signos de trombosis venosa profunda (TVP). Discreto edema pretibial con fóvea.

Pruebas complementarias

Hemograma: leucocitos: 45 × 10⁹/L (PMN: 39 × 10⁹/L, linfocitos 4 × 10⁹/L); hematíes: 3,22 × 10¹²/L; hemoglobina: 10,8 g/dL; hematocrito: 30,7%; VCM: 95,1 fL; plaquetas: 130 × 10⁹/L; VSG: 21 mm/h [0-30].

Frotis de sangre periférica: importante leucocitosis con neutrofilia (85% neutrófilos). Sin desviación izquierda ni signos displásicos (Figura 1). Índice de FAG: 145 [20-40].

Coagulación plasmática: sin alteraciones significativas.

Bioquímica: creatinina: 4,87 mg/dL; ácido úrico: 10,77 mg/dL [2,4-6,5]; calcio 9,02 mg/dL [8,2-10,5]; bilirrubina total: 0,4 mg/dL [0-1,2]; AST: 36 U/L [5-32]; ALT: 38 U/L [5-35]; LDH: 455 U/L [10-250]; beta-2 microglobulina: 19,51 µg/mL. Resto de parámetros: dentro de límites normales.Proteínas totales: 61 g/L [64-83]; albúmina: 35,54 g/L [36-50]; componente monoclonal IgA-kappa: 7,2 g/L; IgG: 377 mg/dL [700-1.600]; IgA: 549 mg/dL [70-400]; IgM: 4,83 mg/dL [40-240]; cadena ligera kappa libre: 1.100 mg/L [3,3-19,4]; cadena ligera lambda libre: 7,12 mg/L [5,71-26,3]; cociente kappa/lambda libre: 155,9 [0,26-1,65].

Proteinograma en orina: proteínas totales: 4 g/L. Se observa un componente monoclonal en la fracción gammaglobulina de 3 g/L que, por inmunofijación, presentaba características de monoclonalidad cadenas ligeras kappa.

Estudio de autoinmunidad: ANA, anticuerpos (Ac) anticitoplasma neutrófilo, Ac anti-MPO, Ac antiproteinasa 3 y Ac antimembrana basal negativos.

Componente C3c y C4 del complemento dentro de límites normales; IL-6: 17,9 pg/mL [0-10].

Mielograma: aspirado medular: médula ósea hipercelular a expensas de la serie granulocítica con normalidad en el gradiente madurativo. Relación mieloide/eritroide de 6,4. Se observa un 15% de células plasmáticas de hábito mielomatoso. El resto de las series no presentan anormalidades. No se observa dishemopoyesis (Figura 2).

Biopsia de médula ósea: médula ósea muy hipercelular, con representación de las tres series hematopoyéticas, intensa proliferación mieloide y plasmocitosis importante con patrón inmunohistoquímico monoclonal kappa. Fibrosis reticulínica moderada (Figura 3).

Inmunofenotipo: el 70% de los eventos corresponden a elementos de la maduración granulocítica. Por combinación de CD38/CD138 se identificó un 12% de células plasmáticas, las cuales expresaban en el 100% un inmunofenotipo aberrante CD19–/CD56+/CD117+/CD28– monoclonal kappa.

Citogenética: 46 XX [15]. FISH: en el estudio de hibridación in situ fluorescente para la deleción de la región 17p13.1 (p53)/CEP17, se observó la presencia de tres señales en el 15% de los 200 núcleos interfásicos analizados, además de hiperploidía.

Biología molecular: BCR-ABL: negativo para los tránscritos P210, P190 y P230. JAK2- V617F: no mutado. MPLW515L: no mutado. Por RT-PCR se observa sobreexpresión del tránscrito RNAm de G-CSF en la fracción de las células plasmáticas de la médula ósea de la paciente (Figura 4).

Otras pruebas de imagen: TC abdominal: no se identifican adenopatías. Hepatomegalia y esplenomegalia homogénea de 17 cm. Seriada ósea: no se identifican lesiones osteolíticas.

Diagnóstico

Mieloma múltiple (MM) IgA kappa estadio IIIB Durie-Salmon. Leucocitosis a estudio: leucemia neutrofílica crónica vs. reacción leucemoide.

Evolución

A las 24 horas de su ingreso la paciente entró en hemodiálisis. Con el diagnóstico de MM IgG kappa estadio Durie-Salmon IIIB, ISS III, con afectación renal y anemia, se inició tratamiento con bortezomib y dexametasona, persistiendo en el programa de hemodiálisis.

Tras la administración del primer ciclo se documentó un descenso progresivo de la cifra de leucocitos, presentando nuevo rebrote previo al inicio del 2.º ciclo. Finalmente, tras la administración de este 2.º ciclo, la paciente no recibió más tratamiento quimioterápico, continuando el tratamiento de soporte que incluye hemodiálisis hasta su exitus 7 meses después del diagnóstico.

Discusión

Dada la presentación inicial de una leucocitosis mantenida en una paciente con MM, se orientó el diagnóstico como la coexistencia de dos entidades, MM con neoplasia mieloproliferativa (NMP) tipo leucemia neutrofílica crónica (LNC), ya que los estudios microbiológicos y de autoinmunidad permitieron, razonablemente, descartar un origen reactivo de la neutrofilia que presentaba la paciente, y ya que cumplía todos los requisitos diagnósticos que establece la Organización Mundial de la Salud (OMS) para etiquetarla de LNC (1).

Ante este hallazgo, tras revisar la literatura, y con la intención de filiar la neutrofilia como evento paraneoplásico, se procedió a estudiar la expresión de RNAm en las células plasmáticas medulares, tal y como describen Kohmura et al. (2) demostrándose una intensa expresión de RNAm de G-CSF por las células plasmáticas patológicas de la paciente.

En la bibliografía médica está documentada la coexistencia de MM con síndrome mieloproliferativo crónico (SMPC) desde hace más de 40 años (3). En 1994 Cerehli (4) publicó una serie de 10 casos en los que se hallaban simultáneamente MM y LNC. Éstos serían recogidos posteriormente en 2008 por Gnerre et al. (5) en una revisión de 28 casos de asociación entre discrasias de células plasmáticas y leucocitosis.

Sin embargo, distintos autores han fracasado a la hora de demostrar la clonalidad del componente granulocítico dentro de estas asociaciones (6), por lo que algunos sostienen que dicho componente pudiera obedecer a la producción ectópica de citocinas (2,6).

Apoyando esta hipótesis, encontramos en la literatura casos de tumores sólidos con leucocitosis en los que se objetiva una secreción aumentada de G-CSF por la célula neoplásica (2). Así, encontramos referencias para tumores pulmonares, tiroideos, del tracto gastrointestinal, de la vejiga, e incluso en el contexto del linfoma de Hodgkin. En los últimos años, a medida que se ha ido disponiendo de los medios técnicos necesarios, se ha podido documentar la coexistencia de cifras elevadas de G-CSF en pacientes con MM y leucocitosis. Inicialmente, algunos trabajos demostraron niveles séricos de G-CSF claramente superiores a los de referencia que retornaban a niveles basales tras la terapia antimieloma (7), e incluso se pudo documentar, por técnicas de inmunohistoquímica, la producción de G-CSF por células plasmáticas (8). Esto ha sido corroborado posteriormente por otros autores (9), todos ellos en casos clínicos de características similares al nuestro, en el que se describe un MM con hallazgos morfológicos compatibles con LNC.

Más recientemente, Kohmura et al. (2) demostraron la existencia de producción de G-CSF por las células plasmáticas en el contexto de MM y neutrofilia. Para ello, por un lado, determinaron niveles de G-CSF en suero, marcaron células plasmáticas con anti-G-CSF mediante inmunohistoquímica y, en paralelo, por separación celular y técnicas de PCR, consiguieron amplificar el RNAm del G-CSF procedente de las células plasmáticas aisladas. Este grupo de autores defiende que la producción ectópica de G-CSF por las células plasmáticas es la responsable de la leucocitosis y que, dado que la LNC es un diagnóstico de exclusión (1), se debería analizar, bien por métodos serológicos, inmunohistoquímicos o por técnicas de PCR, la existencia de producción ectópica de G-CSF antes de acuñar el diagnóstico de LNC.

Está descrito el importante papel que determinadas citocinas juegan en la patogénesis del mieloma, en especial en la capacidad de desarrollo y supervivencia de la célula tumoral en el microambiente medular (10). Sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado que la célula plasmática normal o patológica secrete G-CSF. Algunos trabajos han querido relacionar, sin éxito, la presencia de alteraciones en el cr. 17 con la producción ectópica de G-CSF (2), ya que es éste el cromosoma que aloja el gen para esta proteína. En nuestro caso, las tres señales del cr. 17 detectadas por técnicas de FISH pudieran interpretarse como una pérdida del mencionado cromosoma en un contexto hiperploide.

Para recordar

• Se ha demostrado la producción ectópica de G-CSF en tumores sólidos de pulmón, tiroides, estómago, vía biliar, vesical, linfoma de Hodgkin y linfoma de células grandes anaplásico.
• El G-CSF es producido por monocitos, macrófagos, células endoteliales y fibroblastos, pero no por las células plasmáticas normales.
• La producción de G-CSF por las células plasmáticas patológicas del mieloma múltiple es un hecho comprobado en la literatura y, a ser posible, debería documentarse en los pacientes que presenten neutrofilia en este contexto patológico.
• La presencia de todos los criterios OMS para definir LNC no son suficientes para descartar un origen no clonal de la neutrofilia y debería descartarse siempre en estos casos la presencia de una gammapatía monoclonal.

Referencias bibliográficas

1. Bain BJ, Brunning RD, Vardiman J, Thiele J. Chronic neutrophilic leukaemia. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4.ª ed. WHO; 2008. pp. 38-9.
2. Kohmura K, Miyakawa Y, Kameyama K, Kizaki M, Ikeda Y. Granulocyte colony stimulating factor-producing multiple myeloma associated with neutrophilia. Leuk Lymphoma 2004; 45 (7): 1475-9.
3. Brody J, Beizer LH, Schwartz S. Multiple myeloma and the myeloproliferative syndromes. Am J Med 1964; 36: 315-9.
4. Cerehli C, Undar B, Akkoc N, Onvural B, Altungoz O. Coexistence of LNC and light chain MM. Acta Haematol 1994; 91: 32-4.
5. Gnerre P, Ottonello L, Montecucco F, Boero M, Dallegri F. Nephrotic syndrome in a patient with IgM myeloma with associated neutrophilia. Eur J Haematol 2008; 79: 76-80.
6. Stevenson JP, Schwarting R, Schuster S. Analysis of clonality using x-linked polymorphisms in a patient with multiple myeloma and myelofibrosis. Am J Hematol 1998; 59: 79-82.
7. Nagai M, Oda S, Iwamoto M, Marumoto K, Fujita M, Takahara J. Granulocyte-colony stimulating factor concentrations in a patient with plasma cell dyscrasia and clinical features of chronic neutrophilic leukaemia. J Clin Pathol 1996; 49 (10): 858-60.
8. Usuda H, Naito M, Ohyach K, Iizumi T. A case of multiple myeloma producing granulocyte colony-stimulating factor. Pathol Int 1997; 47 (12): 866-9.
9. Sebasky MM, Gupta P, Filice G. Elevated granulocyte colony-stimulating factor, non-infectious. Leukocytosis and fever in a patient with multiple myeloma. J Gen Intern Med 2008; 23 (12): 2134-5.
10. Shapiro-Shelef M, Calame K. Regulation of plasma-cell development. Nat Rev Immunol 2005; 5 (3): 230-42.