La célula NK.
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La célula natural killer (NK) es una célula hematopoyética con morfología de linfocito de gran tamaño y citoplasma pálido abundante conteniendo gránulos azurófilos citoplasmáticos (linfocito grande granular). Estas células suponen un 10-15% de las células mononucleadas en una sangre periférica normal. Su función e inmunofenotipo son similares a las del linfocito grande granular (LGG)-T pero a diferencia de éste, la célula NK carece de la expresión de CD3 de superficie y del gen receptor de células T (TCR) tanto en la célula normal como en los patrones patológicos. El marcador característico es el CD56 aunque este antígeno lo pueden expresar también las células mielomatosas; células dendríticas; algunos LGG-T; los blastos de ciertas leucemias mieloblásticas agudas y otras células extrahematopoyéticas.
Ontogénicamente, la célula NK procede de un progenitor CD34+ de la médula ósea, a partir del cual se diferenciará la célula NK, el linfocito T y la célula dendrítica. Se supone también un origen tímico siendo el complejo IL-7 fundamental para su desarrollo. Los precursores más inmaduros expresan el antígeno CD161 e irán adquiriendo secuencialmente los CD56, CD16 y CD94. Ocurren cambios fenotípicos durante los procesos de activación aguda (aumento de expresión de HLA-DR, CD38, CD11a y CD45RO) y crónica (aumento de la expresión de CD57 y CD2 junto con la disminución de CD7, CD11b, CD11c, CD38, CD45RO y HLA-DR).
La función de los linfocitos NK es matar las células diana. Proliferan de forma controlada para destruir las células infectadas por virus o las células tumorales. La proliferación autónoma refleja la patología tumoral. El mecanismo de acción asesina se realiza mediante fenómenos de apoptosis activados por la vía fas o por exostosis (mediando las granzimas y peforinas contenidas en sus gránulos citoplasmáticos).
La morfología de la célula NK tumoral es variable, las células más inmaduras muestran una apariencia blástica (parecida al linfoblasto L2) con cromatina hipercromática o vesicular sin gránulos azurófilos prominentes citoplasmáticos. Las más maduras son de diferentes tamaños y contienen gránulos citolíticos en su citoplasma TIA-1 positivos.
En las proliferaciones malignas de la célula NK son características las lesiones histológicas angiodestructivas así como los focos de necrosis y apoptosis. En la médula ósea puede haber hemofagocitosis. El infiltrado cutáneo característico está limitado a la dermis pudiendo extenderse a la grasa subcutánea sin epidermotropismo.
Las neoplasias NK aparecen con más frecuencia en el continente asiático (China y Japón) en México y América del Sur. Se postula que en su patogenia intervienen factores genéticos y ambientales como el virus de Epstein-Barr (VEB) (integración clonal del virus en la célula neoplásica).
La demostración de malignidad es difícil ya que carece de una marca genética propia. En nuestro medio la escasa incidencia del VEB hace difícil la confirmación de la clonalidad del proceso que queda restringido a patrones de expresión génica asociados a la inactivación del cromosoma X en mujeres y sobre células purificadas. Se ha postulado la expresión de un fenotipo aberrante CD56–/+ débil como marcador de clonalidad en los procesos neoplásicos de célula NK. La anomalía cromosómica más característica, aunque de infrecuente aparición, es la pérdida de ADN del cromosoma 6q.
La patología tumoral NK es de muy rara presentación lo que complica aún más el diagnóstico que frecuentemente se realiza por exclusión de otros procesos tumorales de linfocitos T o B o de patología mieloblástica.
La presentación clínica, morfológica e inmunofenotípica es heterogénea. Siguiendo la clasificación de la Organización Mundial de la Salus (OMS) las neoplasias NK se clasifican en tres categorías: linfoma blástico NK; leucemia agresiva NK y linfoma extranodal NK/T. Las formas indolentes se conocen como linfocitosis crónicas de células NK.
Los procesos malignos originados por la célula NK muestran cierta predilección por territorios extranodales, afectando principalmente a la zona nasal (linfoma nasal NK y tipo nasal), piel, tracto gastrointestinal, vías respiratorias altas y testículos.
El diagnóstico diferencial de la patología de precursores NK se debe hacer principalmente con la leucemia de células dendríticas plasmacitoide CD4+/CD56+; con la patología tumoral T que expresa CD56 y con la leucemia aguda mieloblástica CD56+ aunque algunos autores rechazan la existencia de esta última entidad.
La mayoría de los pacientes afectados de proliferación crónica NK se encuentran asintomáticos por lo que está indicada la política de “esperar y ver”. Si aparece un síndrome constitucional o sintomatología secundaria a citopenias se puede comenzar un tratamiento. La prednisolona ha demostrado eficacia si coexiste una vasculitis asociada, y fármacos inmunosupresores (ciclofosfamida o ciclosporina A) en el caso de presentar clínica derivada de citopenias. Las formas localizadas pueden remitir temporalmente con radioterapia, combinada o no con quimioterapia.
El curso de las leucemias y linfomas agresivos NK es fatal y la mayoría de regímenes de quimioterapia aplicados han fracasado debido en parte a la hiperexpresión de las células neoplásicas del gen de resistencia a fármacos. Los protocolos que incluyen antraciclínicos parecen ser más efectivos en el tratamiento de estos procesos. La consolidación con quimioterapia a altas dosis seguida de trasplante de progenitores hematopoyéticos puede ser una opción terapéutica. El trasplante no mieloblativo y la terapia con el anticuerpo monoclonal anti-VEB abren una nueva vía en el intento de conseguir remisión este tipo de tumores.
A lo largo de este simposio se desarrollarán los puntos anteriormente referidos con la intención de alcanzar un conocimiento actualizado de la célula NK desde el punto de vista morfológico, ontogénico e inmunofenotípico, así como una aproximación a la clínica que produce su expansión y las actuales pautas de tratamiento.
M. López-Botet.
Montero, M.L. Queirós, A. Helena Santos, M. del Carmen Algueró, I. Abuin, M. Fuertes, Bermejo, P. Fisac, N. de las Heras, P. Mayayo, F. Ruiz-Cabello, M. Giralt, J. Sanmiguel, A. Orfão.
E. Matutes, N. Osuji.
E. Matutes, N. Osuji, A. Wotherspoon, J. Swansbury, R. Morilla, M. Taj, K. Pritchard Jones.
R. López, M. Subirà, F. Sant, J. Badal, R. Salinas.
